「一府、二鹿、三艋舺」,早期台灣幾個繁榮的地區都在港口,排名第一的台南府城,自然是宣教師進入台灣傳教時的第一個據點。
一八六五年五月二十八日,馬雅各隨著杜嘉德牧師和兩名信徒,在高雄旗津港上岸,六月十六日來到台南看西街亭仔腳開始他的傳道醫療工作,這一天便成為英國長老教會日後的「在台設教紀念日」。
在低矮的平房中,前半部做禮拜堂,後半部當診所,先講道、再看病、領藥,台灣第一家西醫診所就這麼開張了。
然而,作為開路先鋒,馬雅各在府城醫療傳道工作並不順利。他不僅受到當地中醫師的圍剿,當地居民甚至還謠傳他會挖人眼睛和心做藥,開業二十三天,禮拜堂兼診所就不得已被迫關閉。
馬雅各只好避走有英國領事館保護的旗後(打狗的政治中心),當年九月,他又在旗後設立一所可以容納八名患者的醫館,並在醫館對面設立禮拜堂。
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