1895年10月16日，梅牧師與同樣受派到台灣的蘭大衛醫生（David Landsborough）、廉德烈牧師（A. B. Nielson）在倫敦參加為他們舉行的惜別儀式。然後，他們於10月22日由故鄉的火車站出發，百餘名送行者唱著〈願主保護咱後會有期〉。他們搭船於該年12月18日抵達台灣的安平港。
在預備前往宣教區的期間，他們先向漢學者林燕臣學習台語。由於先前在大社（Toa-Sia）從事醫療服務工作的盧嘉敏醫師（Gavin Russell）於1892年4月23日因感染傷寒不幸過世，梅牧師與蘭醫生的主要計畫是在中部地區繼續從事醫療和傳道的工作。然而，到底醫院的地點要設在大社、鹿港或彰化，無法即刻做決定。1896年春，三位英國宣教師都感染瘧疾，至小琉球養病。
自1896年11月起，梅牧師與蘭醫生就以新興且較繁榮的貿易、行政中心——彰化為主要工作據點，該地也可以說是當時僅次於台南的「副宣教中心」。他們也以例行性的醫療傳道模式來兼顧大社的工作，譬如他們就由1897年4月起在大社從事四個月的醫療宣教工作。此外，在蘭醫生忙於醫療工作的同時，梅牧師也毫不懈怠地在彰化、台中、大社、西螺、南投、埔里等地佈道。他慣用的佈道方法是敲鑼、吹喇叭，並大聲喝道：「上帝的兒子不見了！」
1898年在訪問澎湖期間，他也和漢人傳道師林學恭（林赤馬）成為好朋友，後來更申請後者前來彰化成為同工。他也引領二林人楊福春信主，並一起開拓清水的工作。
1900年7月梅、蘭兩位宣教師在淡水拜會加拿大籍宣教師馬偕（George Leslie Mackay）後，於7月14日起回英國度假。該年底梅牧師因健康關係（患瘧疾）向英國長老教會海外宣道會提出申請，希望能更換至清國工作。經過討論，梅牧師被改派至擁有廣大華人社群的新加坡，並於1901年9月啟程前往該地工作。然而，梅牧師在新加坡過的並不快樂，持續為瘧疾所苦。他因為想念台灣友人和同工，認為「如果瘧疾一定會復發的話，他寧可在福爾摩莎發病！」
於是，梅牧師於1902年8月9日再回台灣彰化工作，繼續開拓大社、豐原、埔里一帶的事工。1903年5至8月間，他也會同蘭醫生回大社進行例行的醫療傳道工作。1904年起，梅牧師開始帶領台灣傳道者研讀哥林多書信，認為台灣的宣教處境與保羅所面對的異教世界有相近之處。
1906年秋天，梅、蘭兩位宣教師回英國度假。梅牧師於1907年著《異教徒的心》（“The Heathen Heart”），是他的宣教心得之作，受到極大的矚目。他也於1908年初與恩師之女瑪格麗特（Margaret Rintoul Findlay）結婚，並於該年3月偕同新婚夫人回彰化，受到熱烈歡迎。他們的新居因有十二根磚柱，故又名「十二使徒」。
梅牧師以羅馬字寫作的《羅馬書注釋》也出版。梅師母來台後積極向林學恭牧師的女兒學台語，可惜在年底因感染嚴重肺病而必須於次年初至澳洲調養，梅牧師因此辭去台灣的工作。蘭醫生在日記中提到：「這是一個悲傷的離別，梅牧師深愛台灣人，台灣人也熱愛梅牧師……十二年前我們初抵彰化時，中部僅有四間教堂，經過梅牧師的努力耕耘，現在已經有二十三座小教堂，梅牧師應該引以為榮。」
1909年2月梅牧師調至紐西蘭，並照顧夫人。此年中彰化教會重建，在工程費一萬二千元的總數中，梅牧師奉獻四千五百元，蘭醫生奉獻四千元。在旅居紐西蘭的這些年間，他分別又出版了《福爾摩莎的聖徒》（“The Saints of Formosa”，1912年）、《愛的恆久功效》（“Love's Long Campaign”，1912年）、《東方與西方》（“The East and the West”，1913年）等書。
1914年底梅牧師夫婦又回到台灣彰化地區工作，受到盛大的歡迎。他也出版了羅馬字寫作的《佈道論》，確信使福音廣傳的方法是「福音性的露天佈道」。1915年4月他偕同梅師母前往日本有馬療養，但未見改善。梅師母於回台後在該年11月去世，夫婦相處只有八年。梅師母的葬禮由劉忠堅牧師（Duncan Macleod）主持，梅牧師本身領導樂隊，獨唱「天堂攏無苦難」，並舉行街頭佈道，彰化市民莫不噤聲注視。
1916年梅牧師患嚴重的流行性感冒，因延誤醫治而致使肺部受感染。後經戴仁壽醫生（George Gushue-Taylor）悉心照料，並建議他返英國療養。
1918年9月梅牧師由英國返回台灣繼續工作，也曾於1919年夏季於淡水大屯山腰避暑，並向鄰近村落佈道。1920年梅牧師又出版了《早期改教者的心思》（“The Mind of the Early Converts”）一書，深獲好評。
1921年夏季間他與彰化基督教醫院護士洪伯祺姑娘（Margaret Christian Arthur）結識，梅牧師並教導洪姑娘閱讀中文書籍。他們之間產生感情，並於該年11月29日於淡水完婚，由巴克禮牧師證婚。
1922年底起，梅牧師受派至台南神學院接替宋忠堅牧師的教學工作，也出版了羅馬字印行的《古早的教會》（Ko-Cha e Kau-Hoe）一書。
1924年梅牧師因熱病一再發作而日漸衰弱，不得不於6月間離開福爾摩莎，回英國療養。他原本希望不久能返回台灣，但事與願違，就此與台灣告別。回英國期間，他前後又出版了《耶穌的目的》（“The Purpose of Jesus”，1929年）、《國王的客人》（“The King's Guest”，1932年）、《為我們且在我們當中的基督》（“Christ for Us and in Us”，1935年）、《教會的童年》（“The Childhood of the Church”，1938年）等書。1928年他也因所著《早期改教者的心思》一書，獲得母校格拉斯哥大學頒授神學博士（D.D.）學位，1931年更因健康關係得英國母會允准退休。
1940年2月28日，梅牧師在蘇格蘭的Lennoxtown安詳地過世，享年七十五歲。該年6月13日台中中會在彰化教會為他舉行追思禮拜。
